編集委員会からのお知らせ

海外文献紹介2022年7月号

Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila.

Xin Gu, et al.
Nature. Online ahead of print. (2022).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35859173 /

 mTORC1は、老化制御において中心的な役割をすることが多くの研究から明らかにされています。必須アミノ酸のひとつであるロイシン(leucine)は、mTORC1の活性化に重要であることが知られています。また、ロイシン結合タンパク質であるSestrinは、アミノ酸センサーとして働き、ロイシンが欠乏するとmTORC1を抑制することが哺乳類細胞を用いたin vitro系で明らかにされていました。しかし、食餌由来のロイシンに対する生体内でのSestrinの役割については不明でした。今回紹介する論文では、ショウジョウバエの遺伝学や生化学的手法を用いて、分子から行動に至るまでSestrinによるロイシンセンシングについて綺麗にアドレスしています。
 まず著者らは、Sestrinがin vivoでもロイシンセンサーとして働き、mTORC1活性を調節することを示しました。次に、Sestrin変異体では、コントロール系統に対してロイシン欠乏食での寿命が短いことから、Sestrinはロイシン欠乏を感知して寿命を調節することが示唆されました。次に、food choice assayの結果、コントロール系統ではロイシンリッチな餌を好み、そちらに多くの卵を産むことがわかりました。一方、Sestrin変異体ではその傾向が失われました。ちなみに、ロイシン欠乏食では幼虫は生存できないようです。最後に、どの組織でのSestrinがこのfood choice行動に必要なのかについて、各組織でSestrinをノックダウンして調べました。その結果、グリア細胞におけるSestrin-mTORC1 axisがロイシンセンシングとその後の産卵行動に必要であることが示唆されました。
 老化におけるSestrinの役割については、昨年頃からショウジョウバエで報告されていますので、生体内におけるロイシンの役割とともに今後も注目していきたいと考えています。
(文責:赤木一考)

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海外文献紹介2022年6月号

Brain charts for the human lifespan.

R. A. I. Bethlehem, et al.
Nature. 604: 525-533 (2022).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35388223/

 身長や体重など、身体の発達の度合いを評価する指標として広く使われているのが「成長曲線」です。成長曲線を記録することは、病気の早期発見や治療の選択肢として非常に重要な指標です。しかし、これまで、脳の正常な成長や加齢に伴う変化を数値化した「脳の成長曲線」は存在しませんでした。
 今回紹介する論文では、過去数十年間に得られたMRI画像を用いて「ブレインチャート」を作成し、生涯における脳の構造の変化とその変化率を定量化し、脳の健康状態の予測や脳疾患の早期発見の可能性を示しています。また、一般的に成長曲線は出生直後から思春期頃までを対象としていますが、本論文で作成した「ブレインチャート」は、100以上の研究から得られた受胎後115日から100歳までのヒト101,457人のMRI画像123,984枚を用いており、すべての年齢層が網羅されています。
 本論文では、作成した「ブレインチャート」に基づいて、受胎後17週以前から3歳までに脳の大きさが約70%増加するなど、この時期が脳成熟の初期成長における重要な時期であることを明らかにしました。さらに、安定性の高い縦断的な測定により、軽度認知障害からアルツハイマー病への診断移行に伴う脳の変化を評価することができ、将来的に進行性神経変性疾患の定量的な予測・診断する上で、臨床的に有用であることが示されました。このように、「ブレインチャート」を用いて脳の変化を予測し、脳疾患の早期発見につながる可能性が示されるなど、今後、データベースのさらなる発展が期待されます。また、このような新しい評価指標の確立は、多くの脳疾患の早期発見につながる一方で、新しい評価指標により生じるデメリットを防ぐために、運用体制の構築も必要であると感じました。
(文責:多田敬典)

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海外文献紹介2022年5月号

Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging.
「過興奮性の覚醒回路が加齢に伴う睡眠の不安定にさせる」

Shi-Bin Li, et al.
Science. 375: eabh3021 (2022).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35201886/

 加齢に伴い増える困りごとのひとつに睡眠の問題が挙げられます。睡眠は、体内時計に加えて、睡眠・覚醒を司るしくみがうまく協調して調節されます。今月は睡眠の加齢変化のしくみの一端として、覚醒を司る神経回路の過興奮が、加齢に伴い睡眠が断片化することに関与することを示した論文を紹介します。
 著者らは、覚醒維持に重要な物質のひとつである「オレキシン(ヒポクレチン)」に着目して研究を行いました。若齢マウス(3-5か月齢)と比べて老齢マウス(18-22か月齢)では、覚醒やREM睡眠の発生回数が多いことに加えて、視床下部のオレキシンニューロンの数が約38%少ないことを示しました。一方、オレキシンニューロンの機能としては、老齢マウスにおいて明期(非活動期)にニューロンの活動がより頻繁に見られ、睡眠の持続時間と負の相関を認めました。
 残存するオレキシンニューロンが老齢マウスで過興奮を起こすしくみとして、著者らは、(1)オレキシンニューロンの静止膜電位がより脱分極状態にあること、(2)刺激に対するオレキシンニューロンの応答性が高いこと、(3)電位依存性K+チャネル(KCNQ2)の数・機能ともに低下していること、を報告しました。さらに、KCNQ2・3の刺激薬(flupirtine)を明期の初めに老齢マウスに投与すると、覚醒回数が減少するとともにnon-REM睡眠の持続時間が延長することが示されました。
 本論文では、覚醒系のひとつであるオレキシンに着目して研究が展開されていますが、睡眠を促すしくみは加齢でどのような影響を受けるのか、それらの相互作用についてさらに興味が沸いた次第です。
(文責:渡辺信博)

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海外文献紹介2022年4月号

p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair.

Kasia Kozyrska, et al.
Science. 375: eabl8876 (2022).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35143293/

 科学者ではない方々との会話の中で、「老化したくない。いつまでも美しい肌でいたい。研究で何とかしてくれ。」と言われることがあります。細胞レベルの老化である細胞老化は、いかにも老化を促進して肌の質感を害しそうな悪いイメージを連想させるかもしれませんが、実際には癌抑制機構として重要な役割を担っているだけでなく、皮膚の創傷治癒に寄与しているなど、皮膚表層を正常な状態に維持するのに貢献しています。
 表皮が物理的な損傷を受けると、最もダメージを受けた最前線の生き残った細胞の一部では、p38MAPKに依存してp53経路が活性化した「リーダー細胞」が出現します。リーダー細胞は、細胞老化の特徴である扁平な細胞形態をしており、二核形成等の特徴を有しています。リーダー細胞では、p53の活性化に伴い、下流のp21WAF1/CIP1 (p21) のサイクリン依存性キナーゼ (CDK) 阻害により、細胞周期の遅延が引き起こされ、以下に示すリーダー細胞としての生理機能に重要な役割を果たしています。リーダー細胞が出現すると、周りの「フォロワー」と呼ばれるp53の発現レベルが低い細胞群が、リーダー細胞が出現した創傷の最前線側へ協調して大移動を開始し、創傷の穴を効率的に埋めて治癒をしていきます。リーダー細胞は、フォロワー細胞が大移動する方向性を決定する道標となるわけです。一般的に生体内では、老化細胞は健全な細胞との競合に負けてクリアランスされますが、創傷治癒の場合も例外ではありません。リーダー細胞がフォロワー細胞の誘導業務を終えると、他の細胞との競合の中で淘汰されていきます。仮に、役目を終えたリーダー細胞が淘汰されずに居座り続けると、上皮特有の特徴的な構造を上手く構築することができません。つまり、リーダー細胞が出現し、役目を終えたリーダー細胞が消え去るところまでの一連の流れを終えて、はじめて完全な創傷治癒が完了するのです。
 本論文では、まずMadin-Darby canine kidney (MDCK) 上皮細胞を用いたインビトロの培養系でも、生体上皮の創傷治癒の際と同様の、自発的なリーダー細胞が出現し、それに従い動くフォロワー細胞群が観察されることを見出しました。著者らは、MMC処理によりp53が活性化された細胞が、自発的リーダーの挙動を示すことを示しました。次に、p53 KO条件下では、Mdm2阻害剤により細胞増殖を抑制しても、フォロワー細胞としてしか振舞えず、リーダー細胞の挙動は示さないことを見出しました。これらの結果は、リーダー細胞の挙動にはp53の活性化が必須であることを示しています。次に、p21 KO条件下では、p53の活性化を誘導しても、十分なリーダー細胞としての挙動を示さないことが明らかになりました。この結果は、p53の下流のp21がリーダー細胞の挙動を促進するのに重要な役割を果たしていることを示唆しています。加えて、どのような分子制御機構によりp21がリーダー細胞の挙動を補佐しているかを調べるため、著者らは、p21が持つCDK阻害活性と同様の効果を発揮するCDK阻害剤をp21 KO条件下で処理しても、リーダー細胞の挙動を示すことを明らかにしました。また、p21の下流の遺伝子であるPI3KとRac1が、リーダー細胞の挙動を制御していることも突き止めました。これらの結果は、p21がCDK阻害活性により細胞周期が遅延され、結果として下流のPI3KとRac1の発現が誘導されることが、リーダー細胞の挙動に必要である可能性を示唆しています。
 次に著者らは、上皮細胞が単層で敷き詰められたシート上で機械的な損傷を与えた時に、損傷部位の端でp53が活性化した細胞が出現するかを調べました。予想通り、機械的損傷部位の端の部分では、p53陽性細胞が出現しました。興味深いのは、p53の上流のストレス関連キナーゼであるp38経路を阻害すると、同様の実験を行ってもp53陽性細胞は出現しなかったということです。この結果は、上皮細胞が機械的な損傷を受けた条件下では、p38を介した経路でp53が活性化され、リーダー細胞の挙動が誘導されていることを示唆しています。
 続いて、p53の活性化や抑制によって、損傷した上皮の修復速度が変化するかどうかについて調べました。GSE-22の過剰発現によりp53の活性化を抑制した条件下では、フォロワー細胞の移動速度が低下しました。一方、最前線の細胞にレーザー照射を行い、DNAダメージを与えてp53を活性化した条件下では、フォロワー細胞の移動速度は上昇しました。これらの結果は、損傷の最前線でp53陽性細胞が効率よく出現することがフォロワー細胞の移動速度に影響を与えていることを示唆しています。
 最後に、役目を終えたリーダー細胞が、フォロワー細胞の移動が完了した後にどうなるのかを調べました。興味深いことに、自発的リーダー細胞の75.9%、損傷により誘導されたリーダー細胞の40%がクリアランスされました。さらに、このp53陽性細胞のクリアランスにはp21が関与しており、p21の過剰発現条件下ではフォロワー細胞の移動完了後にもリーダー細胞が除去されにくく、上皮が正常な構造を形成できないことがわかりました。
 リーダー細胞の出現によるフォロワー細胞群の協調した移動は、創傷後の上皮細胞だけでなく、心筋細胞の移動や、血管新生時の細胞の動向、転移性の癌細胞の遊走等にも関わっていることが知られていることから、様々な細胞の移動を担う普遍的な分子制御機構である可能性があります。幅広く、再生医療などへも応用されていくことを期待しています。
 ご興味がありましたら、是非ご一読願いたいと思います。
(文責:橋本理尋)

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海外文献紹介2022年3月号

Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution.

Róbert Pálovics, et al.
Nature.
603: 309-314 (2022).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35236985/

 近年、機械精度の向上と情報技術の拡張により、単一細胞解析が飛躍的に進歩し、細胞老化研究において一躍脚光を浴びている。2018年Tabula Muris Consortiumによって単一細胞トランスクリプトームアトラスTabula Muris(Nature. 2018;562:367-372)が確立され、2020年には加齢臓器でのアトラスTabula Muris Senis(Mouse Ageing Cell Atlas)が確立された(Nature. 2020;583:590-595)。今回の報告は、Tabula Muris Senisを基盤にした、若齢と高齢個体間でのパラビオーシス後の単一細胞トランスクリプトーム解析(scRNA-seq)の成果である。
 著者らは、若齢(4月齢)と老齢(19月齢)マウスをもちい、それぞれ同齢個体間と異齢個体間で3種のパラビオーシスを実施した。それぞれの同月齢個体間比較で、異齢個体間パラビオーシスの若齢個体での変化を老化促進モデル(ACC:若齢間パラビオーシス個体 vs. 異齢間パラビオーシス若齢個体)と老齢個体での変化を若返りモデル(REJ:老齢間パラビオーシス個体 vs. 異齢間パラビオーシス老齢個体)とした。また、Tabula Muris Senisにある臓器組織のうち、20種(膀胱・脳・褐色脂肪・横隔膜・生殖腺脂肪・心臓・腎臓・大腸・大腿骨格筋・肝臓・肺・骨髄・腸間膜脂肪・膵臓・表皮・脾臓・皮下脂肪・胸腺・舌・気管)を対象とした。
 先ず、FACS-Smart-seq2分析により20臓器122,280細胞の遺伝子発現解析(DGE)を実施し、遺伝子発現が変化した(DEGs)細胞をACC群で49細胞種、REJ群で51細胞種、確認した。このうち肝細胞は、老化(AGE: Tabula Muris Senis control群)や老化促進(ACC群)で顕著に相似して遺伝子発現が変化しており、REJ群でそれらの遺伝子発現変化は反転回復していた。これに反して3群間の変化で矛盾するような結果も多く得られているが、その他、内臓脂肪組織の内皮細胞や脂肪組織の間葉系幹細胞(間質細胞)、さらに免疫細胞や造血幹細胞(HSC)の遺伝子発現変化では、AGE群とACC群で相似して、REJ群でこれらを回復する変化が確認された。
 このように変化した遺伝子の多くは、ミトコンドリア電子伝達系を構成するタンパク質をコードする遺伝子群であった。また、パスウェイ解析では、エネルギー代謝・免疫応答・毒物代謝で変化が確認された。内皮細胞・間質細胞・免疫細胞では、それぞれ組織間を超えて統合された遺伝子発現制御が存在していることが示唆された。
 本論文では、膨大なscRNA-seqビッグデータを機械学習アルゴリズムによって階層分析し、多くの成果は、パラビオーシスによる加齢促進または若返りの推移を予測するものとして評価できる。今後、これらの成果を過去のモデル研究の成果と結びつけた再検証データセットが実現され、真偽と機能的な側面を深堀りできること願う。最後に、勝手ではあるが、ミトコンドリア電子伝達系の遺伝子発現変化は細胞の増殖性や修復性を反映したものであり、肝臓や脂肪組織での変化は循環器等の体液成分から刺激を受けたエネルギー代謝の変動が大きく寄与したものであると考察できた。また、本論文中で、ミトコンドリア電子伝達活性を制御するmitochondrial leucyl-tRNA synthetase(Lars2)について、非分裂細胞の線虫での成果を引用し言及しているが、著者らの考察ほど単純ではないと懐疑的に捉えた。
(文責:石井恭正)

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海外文献紹介2022年2月号

Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans.

Georges E Janssens, et al.
Nature Aging.

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00174-3

 生物で普遍的に使用される補酵素NAD+は真核生物では加齢とともに量が減ることがヒトも含めて示されています。NAD+濃度を上げれば老化は遅延できるというアイディアがあり、モデル生物では一定の効果を挙げています。ヒトでもビタミンB3、NR(Nicotinamide riboside)、NMN(Nicotinamide mononucleotide)などNAD+前駆体を投与する臨床試験が多く行われていますが、老化に関連する機能とNAD+の強い関係は現時点では示されていません。
 今回筆者たちは若者と高齢者から採取した筋生検サンプルでメタボローム解析を行い、NAD+濃度が加齢や筋肉の機能と強い相関があることを示しました。
 20-30歳若者12人と、65-80歳高齢者40人が参加した小規模の試験で、高齢者はさらに日常の運動習慣により3群に分けました。3群は (1)強:一日13500歩数。1時間以上の運動プログラム週3回1年以上継続 (2)中:一日10000歩数 (3)弱:一日6500歩数、で分け、中のグループが若者群の運動習慣と類似しています。筋メタボローム解析137種の代謝物を定量したところ、加齢かつ運動しないことに最も連動して低下したのがNAD+でした。高齢者・運動強のグループのNAD+濃度は若者グループとほぼ同等の値を示しました。グループ間比較のみならず、個人ごとの筋肉の機能を示す各種指標(ミトコンドリア最大呼吸能等)との相関を見た際も、NAD+量は筋肉機能保持と強い相関を示しました。さらに興味深いことに、一日の歩数が多いヒトほど筋肉NAD+濃度が高いことも確認されました。
 運動がヒトで健康寿命を延ばし、筋肉でのミトコンドリア機能を上昇させることを多くの研究から支持されています。今回の論文では、ミトコンドリア代謝に強い関連があるNAD+濃度が高齢者での筋能力保持に強い相関を持つことが新たに示されました。積極的な運動習慣を取り入れた高齢者が若者に近い代謝物プロファイルを示したことはとても興味深い知見です。運動とNAD+の因果関係の実証は今後の解析を待ちますが、これまで健康に良いとされていた10000歩歩行よりも、さらにインテンシティの高い「登山家三浦雄一郎型」の積極的な運動がNAD+関連代謝を含め、加齢による変化を遅延もしくは逆行できるのか?という問いはこれを契機に実証研究が加速していく思われます。
 本論文から予想されることでもう一点興味深いのは、強度の高い運動がNAD+前駆体投与よりも健康効果が高い可能性です。NMN投与による臨床試験では、筋肉でインスリン感受性は増加しましたが、生理的な機能向上やミトコンドリア機能の改善は認めませんでした(Yoshino et al., Science 2021)。日本での小規模試験ではNMN投与で高齢者の筋能力が改善することがプレプリントで報告されています(Igarashi et al., 2021)が、普遍性の高いプロトコルの確立にはまだ時間がかかりそうです。新しい科学技術に根差したシーズは期待感が大きい一方で、健康に近道なし、日々自ら鍛え上げよ、というのが現時点のヘルシーエイジングに向けた最適解かもしれません。 (文責:伊藤孝)

(文責:伊藤孝)

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海外文献紹介2022年1月号

The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging.

Martin Wohlwend, et al.
Sci Transl Med.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34878822/

 これまでは自らの研究領域であるアルツハイマー病関係の文献ばかりを紹介してきたのですが、今回は身体フレイルの代表格であるサルコペニアに関する論文を選んでみました。老化に伴い進行性に骨格筋量が低下するサルコペニアは高齢者の介護要因として大きな問題となっており、超高齢化社会に突入した我が国においては迅速且つ的確な対策が必要です。
 今回紹介する論文は、運動反応性に変化するヒト骨格筋遺伝子のデータセットから同定されたCYTORというlncRNAに注目した研究成果で、培養細胞はもちろん線虫やマウスなどのモデル動物も駆使した盛りだくさんの論文です。ヒト由来データを用いて基礎研究を行い、その成果をさらにヒトでも検証する理想的な研究ではないかと感じました。
 ストーリーはシンプルかつ明快で、運動反応性に発現変化するCYTORがⅡ型筋線維の分化と維持に働くことで骨格筋量の維持に重要な働きをしているというものです。この部分の証明に培養細胞をはじめ様々なモデルを突っ込んでおり、トップジャーナルに論文を載せたいならこれくらいやらないとダメなんですねと、私のような零細研究者は心が折られそうになりますが、特に興味深かったのは、本来CYTORを持たない線虫にCYTORを発現してやると筋組織の劣化を防ぐことができたことです。生物の進化とは、こうやって新たな因子を手に入れることで脈々と行われてきたのかもしれませんね。
 また、運動によりCYTORが調節されるメカニズムについても、CYTORの発現と相関するSNPがエンハンサー領域としてCYTORのプロモーターに影響することや、クロマチン構造の解析からCYTORの上流にあるTead1との関係を示唆するデータを示しており、運動→遺伝子発現変化→骨格筋量維持の流れがイメージとしてつかみやすくなっていることも大いに評価できるのではないでしょうか。
(文責:木村展之)

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